El factor de crecimiento transformante β (TGF-β) es una citoquina pleiotrópica involucrada en la regulación de la fibrosis hepática, el metabolismo y la resistencia a la insulina (IR), lo que lo posiciona como un blanco terapéutico relevante en la progresión de MASLD. Recientemente se identificó una nueva variante de splicing del receptor tipo II del TGF-β (TβRII), denominada TβRII-soluble endógena (TβRII-SE). Este hallazgo dio lugar al desarrollo de una novedosa proteína de fusión, TβRII-SE/Fc, compuesta por TβRII-SE fusionada a la porción Fc de la IgG1 humana. En esta tesis se evaluó el efecto terapéutico de la sobreexpresión hepática de TβRII-SE/Fc como inhibidor de la vía del TGF-β mediante un vector lentiviral (Lv) en un modelo un vivo de MASLD inducido por una dieta con elevado contenido en grasa y sacarosa (HFHSD). Se evaluaron parámetros de crecimiento y marcadores bioquímicos, características histológicas y ultraestructurales, así como la expresión génica de marcadores metabólicos, fibróticos e inflamatorios mediante RT-qPCR. La administración intrahepática deLv.TβRII-SE/Fc redujo la esteatosis microvesicular, la inflamación y la fibrosis hepática disminuyendo la expresión de IL-6 y TGF-β2 en el contexto de MASLD. Además, incrementó la expresión hepática de genes relacionados con la β-oxidación, y disminuyó aquellos asociados a la captación de ácidos grasos libres (AGL) y a la lipogénesis de novo. A nivel ultraestructural, disminuyó el número y tamaño de las gotas lipídicas, la hinchazón mitocondrial, e incrementó las estructuras similares a fagosomas en hepatocitos. TβRII-SE/Fc también mejoró parámetros metabólicos sistémicos, mejorando la resistencia a la insulina (IR), reduciendo la glucemia basal, el tejido adiposo (TA) epididimal y la circunferencia abdominal (CA). En conjunto, estos resultados posicionan a TβRII-SE/Fc como un potencial biofármaco inhibidor de la vía del TGF-β frente al desarrollo de MASLD.
