Laboratorio de Biología del Desarrollo

Integrantes

Líneas de Investigación

Publicaciones

Subsidios

Contacto

Galería fotográfica

 

Integrantes

Directores

 

  • Pablo Hernán Strobl-Mazzulla (Investigador Independiente CONICET. Profesor Adjunto UNSAM). strobl@intech.gov.ar

Personal de Apoyo

Becarios

 

Volver

Ø Líneas de Investigación

Control epigenético de la especificación y diferenciación celular durante el desarrollo en vertebrados

El principal blanco de estudio de nuestro laboratorio es el de comprender la base epigenética que regula el desarrollo y la diferenciación celular en vertebrados. Aunque cada célula de un organismo multicelular proviene de una única célula y por lo tanto todas ellas comparten la misma información en su ADN, las células son capaces de diferenciarse a formas especializadas muy diversas. Estas células al especializarse activan mecanismos regulatorios, que no implican cambios en la secuencia de ADN, los cuales pueden ser heredados por las células hijas durante el proceso de diferenciación. A este proceso se lo conoce como “epigenética” y el entendimiento de dicho fenómeno es el motivo de nuestra investigación. Este conocimiento tiene grandes implicancias en la comprensión de un gran número de enfermedades durante el desarrollo embrionario, ya que la transmisión anómala de dicha información epigenética contribuye en un gran número de enfermedades en humanos, tales como cáncer, enfermedades degenerativas, defectos en el desarrollo y retrasos mentales entre otras.

  • Tema de Investigación #1: Dinámica de la red de regulación epigenética-microARN durante la delaminación y condensación de las células de la cresta neural en vertebrados: Las células de la cresta neural (CCN) son un grupo de células multipotentes que se originan en la parte más dorsal del tubo neural, y previo al cierre del mismo son capaces de delaminar de dicho epitelio adquiriendo capacidad migratoria. Después de migrar y alcanzar su destino, las CCN se diferencian en un gran número de derivados celulares, incluyendo neuronas, glía, melanocitos, osteocitos y condrocitos, y así formar parte de diversos tejidos. Para adquirir capacidad migratoria, estas células tienen que delaminar del neuroepitelio mediante un proceso conocido como transición epitelio-mesénquima (TEM), y de manera opuesta, al condensarse y diferenciarse para formar ciertos tejidos sufren una transición mesénquima-epitelio (TME). Ambos procesos, llevados a cabo por las CCN, tienen grandes semejanzas en cuanto a las vías moleculares que se activan y a los cambios celulares que sufren las células cancerosas durante el inicio de la metástasis y el establecimiento de tumores secundarios. En los últimos años se ha demostrado la existencia de redes regulatorias epigenético-microRNAs que regulan los procesos de TEM en células cancerosas. Particularmente, se ha demostrado la existencia de un proceso dinámico y reversible de metilación-demetilación del ADN de determinados microARNs antitumorales involucrados en la regulación de genes implicados en dichas transiciones. Sin embargo, cabe destacar que el estudio de la TME de células cancerosas in vivo resulta muy complejo dada la impredecibilidad del tejido en donde se establecerán los tumores secundarios. En este sentido nosotros hipotetizamos la existencia de redes regulatorias epigenético-microRNA comunes entre las CCN y a las células tumorales durante ambas transiciones. Sobre esta premisa, el objetivo general de este proyecto es determinar la existencia de una red regulatoria reversible entre factores epigenéticos y microARNs necesarios para la delaminación y condensación de las CCN en vertebrados.

  • Tema de Investigación #2: Efecto epigenético transgeneracional de la deficiencia de ácido fólico durante el desarrollo embrionario en vertebrados: El folato es un compuesto esencial para numerosas funciones del organismo. Los seres humanos no son capaces de sintetizarlo, por lo tanto, éste tiene que ser incorporado a través de la dieta para satisfacer sus necesidades metabólicas. El ingreso del folato a las células es mediado principalmente por el receptor FolR1 y el transportador RFC1. Una vez ingresado a las células, el folato intervienen en la síntesis de purinas y a su vez participa en la síntesis de S-adenosil metionina (SAM), el cual es utilizado como sustrato de metiltransferasas de ADN e histonas. Ambas modificaciones participan en el control epigenético de la expresión de genes blanco y microARNs necesarios para el normal desarrollo embrionario. La deficiencia de folato en las primeras etapas del desarrollo conlleva a serios defectos en la formación del tubo neural, como es el caso de espina bífida, y diversas neurocristopatías, como son los defectos craneofaciales, debido a las alteraciones en el normal desarrollo de las células de la cresta neural. En los últimos años diversos trabajos han demostrado la importancia de las regulaciones epigenéticas durante el mantenimiento, la especificación y diferenciación de los progenitores neurales y de la cresta neural. Sin embargo, poco son los estudios in vivo que han demostrado una asociación directa entre la deficiencia en ácido fólico y el control epigenético de dichos procesos, y la posible heredabilidad de estas alteraciones epigenéticas. En este sentido, el objetivo general del presente proyecto es el de estudiar el efecto de la deficiencia de folato sobre las posibles alteraciones epigenéticas que conlleven a defectos en el tubo neural y derivados de la cresta neural; y la posible herencia transgeneracional de dichos cambios epigenéticos.

 

Control molecular de la organogénesis gonadal en vertebrados

 

El proceso de desarrollo morfológico de la gónada diferenciada a partir de un primordio indiferenciado es un paso crítico en la gonadogénesis. Las gónadas son el resultado de una situación única en la embriología debido a que todos los rudimentos de otros órganos se diferencian a un solo tipo, sin embargo, el rudimento gonadal tiene dos opciones posibles. Cuando se diferencia, puede convertir en un ovario o bien en un testículo, y cualquier desvío tanto molecular como endócrino por lo general producen una inversión de sexo o esterilidad. Por lo tanto, el desarrollo gonadal sirve como un excelente sistema modelo para investigar cuestiones de destino celular y de organogénesis. Particularmente nos enfocamos en la cadena de diferenciación molecular que lleva al desarrollo morfológico de una gónada funcional y como estos genes son regulados por hormonas.

 

Volver

  • Tema de investigación 1: Proliferación de las células germinales: estudio de la regulación molecular y endócrina. La regulación de la proliferación de las células germinales es un proceso fundamental para la diferenciación de las gónadas así como la reproducción de cualquier especie. Está regulación es llevada a cabo por el balance óptimo entre la proliferación, necesaria para la producción de nuevas gametas, y la apoptosis o muerte celular programada, necesaria para la eliminación de gametas defectuosas y el control de la proliferación. La pérdida de este balance puede producir la hiper-proliferación de las células germinales, produciendo neoplasias o cáncer testiculares u ováricos, o por otro lado un exceso en la apoptosis llevaría a la esterilidad del individuo. Este balance está regulado a nivel endócrino y molecular; los esteroides sexuales producen la proliferación de las células madre germinales, activando o apagando genes pro- o anti-apoptóticos respectivamente. En el laboratorio estamos estudiando las vías moleculares implicadas principalmente en la proliferación de las células germinales primordiales, así como su regulación e interacción con la vía de apoptosis.

 

Tema de investigación 2: Regulación cruzada entre los ejes hipotálamo-hipófiso-tiroideo (HPT) y -gonadal (HPG) en la diferenciación sexual hacia machos en especies acuáticas. Estudios recientes revelan la existencia de un posible mecanismo de regulación cruzada entre HPT y HPG, donde por ejemplo las hormonas tiroideas (HTs) regularían positivamente en concentraciones ambientalmente relevantes la síntesis de andrógenos en la masculinización observada en peces y ranas expuestas a estas hormonas. Pretendemos determinar los efectos de las HTs en el desarrollo gonadal de dos modelos de vertebrados acuáticos: Oryzias latipes y Silurana tropicalis, para dilucidar los mecanismos moleculares implicados en esta regulación cruzada. Con el presente proyecto se conocerá la regulación de HTs en la síntesis de andrógenos en un proceso clave del desarrollo, como es la diferenciación gonadal estableciendo una interesante propuesta molecular y endocrinológica comparada.

 

Volver

  • Publicaciones

    • Strobl-Mazzulla http://orcid.org/0000-0003-0591-6168 Fernandino http://orcid.org/0000-0003-1754-2802.
      • Castañeda Cortes, D.C., Arias Padilla, L.F., Langlois, V.S., Somoza, G. M., Fernandino, J.I.* (2019). The Central Nervous System acts as a transducer of stress-induced masculinization through corticotropin-releasing hormone b. Development. In press. (*corresponding author)
      • Sánchez-Vásquez, E.; Bronner, M.E.; Strobl-Mazzulla, P.H.* (2019). Epigenetic inactivation of miR-203 as a key step in neural crest epithelial-to-mesenchymal transition. Development. In press.
      • Jimenez, N.A.; Torres Pérez, S.A.; Sánchez-Vásquez, E.; Fernandino, J.I.; Strobl-Mazzulla, P.H.* (2018) Folate deficiency prevents neural crest fate by disturbing the epigenetic Sox2 repression on the dorsal neural tube. Developmental Biology, 444:S193–S201.
      • Sánchez-Vásquez, E.; Alata Jimenez, N.; Vázquez, N.A.; Strobl-Mazzulla, P.H.* (2018). Emerging role of dynamic RNA modifications during animal development. Mechanisms of Development, 154:24-32.
      • Fernandino, J.I.*; Hattori, R.H. (2019). Sex determination in Neotropical fish: Implications ranging from aquaculture technology to ecological assessment. Gen. Comp. Endocrinol. 273: 172-183.
      • Pachano, T.; Nievas, Y.R.; Lizarraga, A.; Johnson, P.J.; Strobl-Mazzulla, P.H.; de Miguel, N. (2017). Epigenetic regulates transcription and pathogenesis in the parasite Trichomonas vaginalisCellular Microbiology19(6):e12716.
      • Gonzalez, A.; Fernandino, J.I.+, Hammond, G.L., Somoza, G.M.+ (2017). Sex hormone binding globulin: Expression throughout early development and adult Pejerrey fish, Odontesthes bonariensis. Gen. Comp. Endocrinol. 247:205-214. (+equally contributing)
      • Bouzas, S.O.; Marini, M.S.; Torres Zelada, E.; Buzzi, A.L.; Morales Vicente, D.A.; Strobl-Mazzulla, P.H.* (2016). Epigenetic activation of Sox2 gene in the developing vertebrate neural plate. Molecular Biology of the Cell27(12):1921-1927.
      • Uribe, R.; Buzzi, A.; Bronner, M.; Strobl-Mazzulla, P.H.* (2015). Histone demethylase KDM4B regulates otic vesicle invagination via epigenetic control of Dlx3 expression. Journal of Cell Biology 211(4):815-827.
      • Castañeda Cortes, D.C.; Langlois, V.C.; Fernandino, J.I.* (2015). Crossover of the hypothalamic pituitary-adrenal/interrenal (HPA), -thyroid (HPT), and -gonadal (HPG) axes in testicular development. Front Endocrinol.5: art 139: 1-11.
      • Hu, N.+; Strobl-Mazzulla, P.H.+; Simoes-Costa, M; Sánchez Vásquez, E. & Bronner, M. (2014). DNA methyltransferase 3B regulates duration of neural crest production via repression of Sox10. Proc Natl Acad Sci U S A., 111(50):17911-17926.
      • Hu, N.+*; Strobl-Mazzulla, P.H.+*; Bronner, M. (2014). Epigenetic Regulation in Neural Crest Development. Developmental Biology 396(2):159-168.
      • Flood, D.E.K.; Fernandino, J.I.; Langlois, V.S. (2013). Thyroid hormones in male reproductive development: Evidence for direct crosstalk between the androgen and thyroid hormone axes. Gen Comp Endocrinol. 192: 2-14.
      • Fernandino, J.I.; Hattori, R.S.; Kishi, A.; Strüssmann, C.A.; Somoza, G.M. (2012). The cortisol and androgen pathways cross-talk in high-temperature induced masculinization: the 11β-hydroxysteroid dehydrogenase as a key enzyme. 153: 6003-6011.
      • Hu, N.; Strobl-Mazzulla, P.H.; Sauka-Spengler, T.; Bronner, M. (2012). DNA methyltransferase3A as a molecular switch mediating the neural tube-to-neural crest fate transition. Gene & Development 26(21):2380-2385.
      • Strobl-Mazzulla, P. H.*; Marini, M.; Buzzi, A.L. (2012). Epigenetic landscape and miRNA involvement during neural crest development. Developmental Dynamics 241:1849–1856.
      • Strobl-Mazzulla, P.H.; Bronner, M. (2012). A PHD12-Snail2 repressive complex epigenetically mediates neural crest epithelial to mesenchymal transition. Journal of Cell Biology 198(6):999-1010.
      • Hattori, R.S., Murai, Y., Oura, M., Masuda, S., Majhi, S., Sakamoto, T., Fernandino, J.I., Somoza, G.M., Yokota, M., Strüssmann, C.A. (2012). Y-linked anti-müllerian hormone: a TGF-β Superfamily member takes over a critical role in sex determination. Proc Natl Acad Sci U S A. 109: 2955–2959.
      • Strobl-Mazzulla, P.H.*; Bronner, M. (2012). Epithelial to mesenchymal transition: new and old insights from the classical neural crest model. Seminar in Cancer Biology 22(5-6):411-416
      • Fernandino, J.I.*, Popesku, J., Paul-Prasanth, B., Matsuda, M., Xiong, H., Hattori, R.S.,  Strüssmann, C.A., Somoza, G.M., Nagahama, Y., Trudeau, V.L. (2011). Analysis of sexually dimorphic expression of genes at early gonadogenesis of pejerrey Odontesthes bonariensis using a heterologous microarray. Sex Dev, 5: 89-101.
      • Strobl-Mazzulla, P.H.; Sauka-Spengler, T. & Bronner-Fraser, M. (2010). Histone Demethylase JmjD2A Regulates Neural Crest Specification. Developmental Cell, 19(3):460-468.

    Volver

    Subsidios

    • R21TW011224 (Strobl-Mazzulla, P.H. & Bronner, M.) 20/07/2018 – 30/04/2020. NIH-Fogarty International Collaboration Award (NIH-FIRCA). Epigenetic-miRNA circuitry directing neural crest EMT/MET to form sensory ganglia. U$250.000.
    • Subsidio para Organización de Reuniones Científicas (Strobl-Mazzulla, PH; Fernandino, J.I). Comisión de Investigaciones Científicas. 1470/18. $30.000.
    • 2017-2020. ANPCyT (PICT-2016-0747). Director: Strobl-Mazzulla, PH “Dinámica de la red de regulación epigenética-microARN durante la delaminación y condensación de las células de la cresta neural en vertebrados”. $850500.
    • 2016-2019. ANPCyT (PICT 2015-2501). Director: Fernandino, JI. “Rol de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) en el desarrollo testicular temprano”. $ 750000
    • 2017-2018. Programas de Cooperación Bilateral CONICET-NIH (D1387/16). Directores: Strobl-Mazzulla, P.H. & Wysocka, J. “Epigenetic-microRNA involvement during neural crest and craniofacial development”. $100000
    • Subsidio para Organización de Reuniones Científicas. Comisión de Investigaciones Científicas. 1443/16. $18000.
    • 2015-2018. ANPCyT (PICT 2015-2501). Directores: Strobl-Mazzulla, PH y Fernandino JI. “Efecto epigenético transgeneracional de la deficiencia de folato durante el desarrollo embrionario en vertebrados”. $ 500000.
    • 2016-2017. Programas de Cooperación Bilateral CONICET-FAPESP (D3807/15). Director: Fernandino, J. “Molecular regulation of germ cell proliferation and depletion: the effects of thermal stress and sex steroids and the roles of pen-2, p53 and amh genes”. $ 100000.

    Volver

    Contactos

    Dr. Juan Ignacio Fernandino: fernandino@intech.gov.ar

    Dr. Pablo Hernán Strobl-Mazzulla: strobl@intech.gov.ar

    

Volver


Volver