Pubicado en DNA Repair (Amst) 152, 103882, 2025.
Nueva publicación: Toxoplasma gondii RAD51 recombinase is required to overcome DNA replication stress and its inactivation leads to bradyzoite differentiation.
La información genética de un individuo, contenida en el ADN de sus células, tiene toda la información para replicar a ese individuo. De hecho, así es como se obtienen los clones. Se entiende entonces que las células de los individuos han desarrollado múltiples estrategias para preservar esa información. Sabemos que factores exógenos, la luz UV, algunos químicos, etc., generan daños en el ADN de esas células. Pero también hay factores propios de la vida normal de esa célula que pueden generar esos daños, por ejemplo cuando quiere replicar esa información genética durante la reproducción. Cuanto más rápido sea ese proceso, hay más riesgos de lesiones en el ADN, los cuales deben ser reparados para no perder información y/o generar mutaciones.
La toxoplasmosis es una enfermedad causada por Toxoplasma gondii, un parásito microscópico que puede infectar a cualquier mamífero o ave, incluidos los humanos. Se estima que un tercio de la población mundial ha estado expuesta a este parásito. En personas sanas suele pasar desapercibida, pero puede ser grave en embarazadas —provocando abortos o malformaciones— y en personas con el sistema inmune debilitado, como pacientes con VIH/SIDA. Actualmente, los medicamentos disponibles tratan solo la fase aguda de la infección y pueden provocar efectos secundarios; no existe tratamiento efectivo para la etapa crónica.
En su ciclo de vida, T. gondii alterna entre dos formas: el taquizoíto, que se multiplica rápidamente durante la infección aguda, y el bradizoíto, que se esconde dentro de quistes en tejidos, causando la infección crónica. El taquizoíto se reproduce tan rápido que su ADN sufre un “estrés de replicación”, un problema que puede dañar el material genético. Para reparar estos daños, como en todas las células, el parásito también cuenta con mecanismos especializados. Uno de ellos es la recombinación homóloga, cuyo protagonista es la proteína RAD51.
En este trabajo, Saldarria-Cartagena y colaboradores, crearon una cepa del parásito en la que la proteína RAD51 podía “apagarse” a voluntad mediante una técnica llamada AID (Auxin Inducible Degron). Observaron que, incluso en condiciones normales, RAD51 aparecía en puntos específicos dentro del núcleo, lo que indicaba que el parásito ya enfrentaba estrés de ADN durante su rápida multiplicación. Cuando se eliminaba RAD51, la replicación se volvía desordenada: las divisiones perdían sincronía y algunas células quedaban detenidas en su ciclo, aunque el parásito no moría de inmediato.
El equipo también probó un compuesto llamado B02, conocido por inhibir RAD51 en otros organismos. Descubrieron que B02 bloquea el crecimiento de T. gondii a concentraciones mucho más bajas que las dañinas para células humanas. El fármaco provocó alteraciones similares a las del apagado genético de RAD51: pérdida de sincronía en la división y detención en una etapa avanzada de la replicación del ADN. Sorprendentemente, B02 también favoreció que los taquizoítos empezaran a transformarse en bradizoítos y formaran quistes, posiblemente como respuesta al estrés genético.
Además, combinar B02 con otro fármaco que daña el ADN, la camptotecina, potenció el efecto contra el parásito, lo que abre la puerta a terapias combinadas. En cambio, su combinación con hidroxiurea, otro agente que altera la replicación, no mostró beneficios adicionales en las condiciones probadas.
En conjunto, estos resultados muestran que RAD51 es clave para que T. gondii mantenga su ritmo de reproducción sin sucumbir al daño genético. Inhibir esta proteína podría ser una estrategia prometedora para frenar la infección, especialmente si se combina con otros compuestos que aumenten el estrés sobre el ADN del parásito.
Este estudio no solo ayuda a entender mejor cómo sobrevive T. gondii bajo presión, sino que también identifica a RAD51 como un blanco atractivo para desarrollar nuevos tratamientos contra la toxoplasmosis, una enfermedad que aún carece de cura en su fase crónica.
Saldarriaga Cartagena AM, Aparicio Arias A, Cristaldi C, Ganuza A, Gonzalez MM, Corvi MM, Sullivan WJ Jr, Vanagas L, Angel SO. Toxoplasma gondii RAD51 recombinase is required to overcome DNA replication stress and its inactivation leads to bradyzoite differentiation. DNA Repair (Amst) 152, 103882, 2025. https://doi.org/10.1016/j.