Rol biológico del empaquetamiento del genoma y sus modificaciones en el parásito que causa la Toxoplasmosis

En el INTECH se están estudiando los mecanismos por los cuales el parásito intracelular causante de la toxoplasmosis (Toxoplasma gondii) lleva a cabo funciones biológicas importantes como su diferenciación, lo que resulta fundamental para comprender su biología y así encontrar nuevos métodos para controlar la infección, e incluso para eliminar las formas latentes del mismo.

La Toxoplasmosis es una infección que en Argentina llega a afectar casi al 50% de la población, y para la cual no existen tratamientos efectivos y sin efectos secundarios. El parásito que la causa es unicelular, con un ciclo de vida complejo que se realiza dentro de otras células, con una fase de reproducción sexual que sólo se da en los felinos, que son los hospedadores definitivos, y una de reproducción asexual, que se da en todos los mamíferos y aves. El ciclo asexual, que afecta al ser humano y animales de granja comprende dos estadios, el de taquizoito, que se reproduce rápidamente y causa casos esporádicos de fiebre y compromiso ocular en personas inmunocompetentes, o infecciones congénitas o reactivación de la infección en pacientes inmunodeficientes. El otro estadio es el de bradizoito, que es la forma latente, coincidente con la infección crónica de por vida la cual se creía asintomática. Sin embargo, actualmente se la asoció a la predisposición a tumores cerebrales, el desorden de déficit de atención hiperactivo, el desorden obsesivo compulsivo y la esquizofrenia.

Durante la diferenciación de taquizoíto a bradizoíto se activan algunos genes y otros se apagan, y se piensa que un aspecto importante en la regulación de estos procesos puede estar dado por mecanismos epigenéticos, que son modificaciones heredables pero que no alteran la secuencia del ADN. “Recientemente, nuestro laboratorio identificó la presencia de una variante para la familia de la histona H2B (llamada H2Bv y posteriormente H2B.Z), que son proteínas que empaquetan el ADN, en T. gondii. Este aspecto es novedoso ya que no existen variantes de H2Bs en otros eucariotas, por ejemplo: en humanos, a excepción de algunas que solo se expresan en gónadas de algunos animales. Posteriormente observamos que esta histona H2B.Z se acopla específicamente con H2A.Z y está ligada a la activación de genes” explica la Dra. Laura Vanagas, investigadora del CONICET y docente de la UNSAM.

Para encontrar nuevos blancos terapéuticos, es importante estudiar proteínas que se encuentren sólo en el parásito y no en el hospedador, o sean suficientemente diferentes a las del hospedador para que las drogas no lo afecten. En este sentido, el estudio de una histona novedosa, como la H2B.Z que no se encuentra en humanos, pero si en T. gondii, puede ser el motor para encontrar un nuevo blanco terapéutico, y con esto nuevas drogas que permitan eliminar a la forma infecciosa con mejores resultados que las drogas existentes en la actualidad. Asimismo, el estudio de la diferenciación del parásito, y del papel de esta histona en el mismo, puede ser de utilidad para comprender, y en última instancia, encontrar la forma de eliminar a los bradizoítos, para los cuales no hay drogas en la actualidad, y, además de las posibles implicancias de los quistes en cerebro de los infectados, generan un riesgo de recrudescencia de la infección si la inmunidad del paciente disminuye, por la re-conversión a taquizoítos.

Este trabajo se está realizando en el laboratorio de Parasitología Molecular, que dirige el Dr. Sergio Ángel, con la ayuda de la Tec. Agustina Ganuza, la participación de la alumna de la Ingeniería en Agrobiotecnología Daniela Muñoz, quien obtuvo los parásitos mutados para la histona endógena mediante técnicas de ingeniería genética, como CRISPR/Cas9 y continúa con la caracterización de dichos parásitos. Asimismo, se incorporó recientemente la Lic. Constanza Cristaldi, que estudiará otros procesos importantes para la sobrevida del parásito, y de cualquier ser vivo, como son los mecanismos de reparación del daño al ADN. Finalmente, Laura concluye que: “El fin último de esta investigación es encontrar nuevos blancos terapéuticos capaces de resolver o controlar más eficazmente la infección, mediante el conocimiento de procesos esenciales para el ciclo vital del parásito”.