Comprueban la acción de una proteína capaz de revertir el desarrollo de fibrosis hepática

En 2013, un equipo de investigadores del CONICET en el Instituto Tecnológico de Chascomús (INTECH, CONICET-UNSAM-asociado a CICPBA) descubrió y caracterizó una nueva proteína en células humanas, cuyas primeras pruebas de laboratorio indicaron que podía tener efectos beneficiosos para el tratamiento de distintas enfermedades crónicas complejas. Algunos años después, estos desarrollos dieron origen a la formación de una startup o Empresa de Base Tecnológica (EBT) denominada RadBio, que se planteó, entre otros objetivos, conseguir un producto biotecnológico basado en esa proteína que se constituya en una posible herramienta terapéutica. Ahora, ese horizonte parece estar más cerca luego de una reciente publicación en la revista Frontiers in Cell and Developmental Biology en la que los científicos dieron cuenta de su acción como agente capaz de prevenir el desarrollo de la fibrosis hepática, una enfermedad que, de no tratarse, puede derivar en cirrosis, falla hepática o cáncer de hígado.

La fibrosis consiste en la producción en exceso de tejido conectivo fibroso en lugar del tejido natural de un órgano durante un proceso reparativo, y puede producirse en cualquier órgano del cuerpo luego de una lesión o daño crónico o repetido. “Alrededor del 45 por ciento de las muertes en el mundo desarrollado se debe a fibrosis severas”, comenta Ricardo Dewey, investigador del CONICET en el INTECH, asesor científico y co-fundador de RadBio y autor responsable de la publicación, y ejemplifica: “Un pulmón necesita ser flexible para realizar su trabajo de intercambio gaseoso. Si se lesiona, va a requerir repararse y cicatrizar rápidamente de alguna manera, entonces el organismo genera un tipo de células, denominadas miofibroblastos, que producen grandes cantidades de proteína para mantener la integridad del tejido, y la acumulación de ellas provoca fibrosis. Esto da como resultado una superficie endurecida que distorsiona la arquitectura del tejido, limitando su función. Con el hígado sucede lo mismo: ante infecciones virales y parasitarias, o por el consumo excesivo de alcohol o dietas ricas en grasas y azúcares, se genera fibrosis. Si no se combaten las infecciones o se continúa con esos excesos, se desarrolla una fibrosis hepática que puede derivar, entre otras cosas, en una cirrosis”.

El equipo de Dewey descubrió que la proteína encontrada en 2013 en el INTECH neutraliza la acción de una molécula o factor de crecimiento denominado TGF-β, conocido como el “regulador maestro de la fibrosis”. Este está presente en todos los órganos, pero exacerbado en aquellos tejidos fibróticos, por lo tanto al inhibirlo se frena su acción y se revierte la fibrosis. “Para aumentar la durabilidad de la proteína en el organismo, nuestra búsqueda se orientó hacia una estrategia que sirviera para darle estabilidad y así poder evaluar su potencial terapéutico”, comenta, y añade: “Lo que desarrollamos fue una tecnología consistente en una proteína de fusión, compuesta por la proteína descubierta en 2013 y un fragmento de un anticuerpo humano, y la probamos en un modelo animal de fibrosis de hígado. Inicialmente, lo que hicimos fue modificar genéticamente el hígado para que ese órgano genere la proteína de fusión, y pudimos comprobar que previene significativamente el desarrollo de la fibrosis”.

Ensayos posteriores también incluyeron la administración de la proteína de fusión purificada por vía endovenosa, simulando lo que sería una potencial estrategia terapéutica, y se vio además la reversión de la fibrosis. Y no solo en fibrosis hepática, sino también en fibrosis cutánea y pulmonar: “Existe una enfermedad autoinmune poco frecuente denominada esclerodermia, que afecta mayormente a las mujeres entre los 30 y 50 años y consiste, entre otras cosas, en el endurecimiento de la piel. El sistema inmune la ataca y termina dañando los tejidos, lo que puede provocar fibrosis de casi todos los órganos, incluyendo la piel, los pulmones y el corazón. Es una enfermedad muy compleja, que puede derivar en la muerte del paciente, y no tiene cura, solo hay paliativos que retrasan su desarrollo. Desde RadBio estamos enfocados inicialmente en continuar desarrollando esta tecnología para brindar soluciones terapéuticas a los pacientes que la padecen”, subraya el investigador.

“Asimismo, esta proteína profibrótica que utilizamos como blanco no solo genera fibrosis sino que también cumple un papel fundamental en el desarrollo de tumores. Entre otras cosas, TFG-β protege a las células tumorales para que no sean detectadas por el sistema inmune, es decir esconde tumores. Entonces, atacar y disminuir su presencia puede facilitar que el sistema inmune los detecte. Esta capacidad antitumoral de la nueva proteína ya la pudimos comprobar en modelos animales de cáncer de colon y de mama”, destaca, y agrega: “Otra cosa que observamos es que nuestro desarrollo tecnológico acelera significativamente la reparación de heridas cutáneas, y hemos obtenido evidencias iniciales que indican que podría usarse también como una estrategia para disminuir el envejecimiento de la piel”.

La herramienta biotecnológica desarrollada cuenta con ocho patentes de invención otorgadas en Estados Unidos y varios países de Europa a nombre del CONICET y la Fundación Articular, y la licencia para su uso y comercialización es exclusiva de RadBio. “Además de las regalías cuando el producto se comercialice, cada hito clínico conseguido generará ingresos para estas instituciones que aportaron el recurso humano y económico inicial. Ahora ya tenemos las pruebas de concepto y estamos en la búsqueda de inversores que nos acompañen para avanzar a las etapas regulatorias siguientes y poder realizar pronto las pruebas en seres humanos”, concluye Dewey.

Sobre investigación:

Marcela Bertolio. INTECH.

Anabela La Colla. Investigadora asistente. UNMdP.

Alejandra Carrea. INTECH.

Ana Romo. INTECH.

Gabriela Canziani. Universidad Drexler, Estados Unidos.

Stella Maris Echarte. Becaria posdoctoral. UNMdP.

Sabrina Campisano. UNMdP.

Germán Barletta. Becario posdoctoral. UNQui.

Alexander Monzón. Universidad de Padua, Italia.

Tania Rodríguez. Profesional asistente. INTECH.

Andrea Chisari. Investigadora independiente. INTECH.

Ricardo Dewey. Investigador independiente. INTECH.

Referencia bibliográfica:

Bertolio, M. S., La Colla, A., Carrea, A., Romo, A., Canziani, G., Echarte, S. M., ... & Dewey, R. A. (2021). A novel splice variant of human TGF-β type II receptor encodes a soluble protein and its Fc-tagged version prevents liver fibrosis in vivo. bioRxiv. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.690397

Por Marcelo Gisande.

PRENSA - CCT LA PLATA